蓝海赛道：阿尔兹海默症
从2003年起，近20年FDA未批准AD治疗相关新药，研发进入瓶颈期。2021年渤健的aducanumab上市，打破僵局，但在疗效和安全性上 争议较大。2023年1月，卫材研发的lecanemab上市，在认知功能改善和安全性上均有突出表现，同时礼 来在2023年5月也读出donanemab关键III期临床积极性数据。在跨国药企破局下，AD药物治疗市场有望提速，进入快速发展通道。中国药企在AD药物研发上尚处于初期阶段，布局AD赛道的药企较少，属于高需求、低竞争的蓝海赛道。在跨国药企成功经验的指导下，国内将会有越来越多企业进入。
01 阿尔茨海默病及其现状
【资料图】
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，它会影响记忆的形成和储存过程，并导致进行性认知衰退。目前尚无有效的治疗药物与技术手段。AD的主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状。对于阿尔茨海默病发病机理的研究一直是该领域的前沿内容，也备受相关药物研发者的关注，是神经退行性疾病领域的研究热点。
阿尔茨海默病的主要病理特征包括：
（1） 在大脑皮层和海马中出现β-淀粉样蛋白（1-42）（Amyloid β-protein 1-42, Aβ42）为主的聚集体以及由这些聚集体沉积形成的老年斑（senile plaques, SP）；
（2） 过度磷酸化的微管相关蛋白Tau的异常聚集形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）；
（3） 脑皮层和海马区神经细胞的减少。
图1 阿尔兹海默病患者大脑病变
然而，目前的治疗药物和技术只能提供适度的临床症状缓解。随着世界人口老龄化，预计阿尔茨海默病的发病率及其社会成本将在未来几十年内激增。阿尔茨海默病的预防和治疗是科学家和临床医生面临的重大挑战。阿尔茨海默病发病机制尚未完全阐明，有几种学说，其中经体内外广泛研究被广泛接受的学说是淀粉样蛋白级联学说。这一学说表明：随着β-淀粉样蛋白（主要为Aβ42）的水平升高，Aβ42等发生聚集形成具有神经毒性的β-淀粉样蛋白聚集体，尤其是Aβ42寡聚体，它们逐渐沉积在大脑中并引发一系列病理改变，最终导致神经细胞凋亡和丢失。
大脑的所有区域都在记忆、认知和行为中起主要作用。阿尔茨海默病的退化过程是通过影响神经细胞迁移（cell migration）、细胞黏附（cell adhesion）等行为、神经突的发生（neuritogenesis）和突触可塑性（synaptic plasticity）等，进而影响了神经元的正常功能和神经网络的机能。值得注意的是，神经元活动（迁移、黏附等）和神经突起的发生和生长受损均可导致突触的丧失和功能障碍，是记忆缺陷和认知改变的最相关因素之一。
根据《中国阿尔茨海默病2022报告》， 2019年全球AD年龄标化患病率为682.5/10万，中国为788.3/10万，患病人群基数庞大。因发病机制未明确，治疗手段有限，临床常用药多奈哌齐和美金刚只能缓解症状，无法逆转病程，未满足临床需求缺口较大。根据GlobalData预测数据，2030年八个主要国家的AD治疗市场规模将达137亿美金，2020-2030E 年复合增速为20.1%。
02 阿尔茨海默症是最常见的痴呆类型
国际阿尔茨海默病协会网站显示，每3.2秒钟全球有1人罹患痴呆。2019年，全球已有5,520万痴呆患者，按照联合国人口预测进度，到2030年，痴呆患者数量预计将攀升至7,800万，2050年将至1.39亿。痴呆是全球残疾损失生命年的主要原因之一，经济负担重。2015年，全 球痴呆年总花费8,180亿美元，相当于全球GDP的1.09%。2019年已达1.3万亿美元，根据测 算，2030年预计将达2.8万亿美元。
图2 全球痴呆患病情况及经济负担
痴呆可以分为变性病痴呆和非变性病痴呆，变性病痴呆中的阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）是最常见的痴呆类型，占总痴呆患者的62%。
图3 痴呆的分类
03 阿尔茨海默症的治病机理
AD发病机制尚未明确，目前主流假说为Aβ假说、Tau蛋白假说。
• AD患者大脑呈现弥漫性脑萎缩，镜下以淀 粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为 主要病理学特征。
•Aβ假说：淀粉样斑块为β淀粉样蛋白（Amyloid Protein, Aβ）沉积形成，淀粉样前体蛋白被β-分泌酶剪切产生sAPPβ（可溶性淀粉样前体蛋白β）蛋白，进一步被γ-分泌酶剪切产生Aβ多肽，Aβ多肽被释放到胞外在脑内过度积累形成淀粉样蛋白斑。
Tau蛋白假说：神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）的主要组分为高度磷酸化的Tau蛋白。胞内异常磷酸化的Tau蛋白，由可溶转变为不可溶同时高度聚集，丧失与微管蛋白结合促进微管稳定的活性，使微管解聚、轴突运转出现障碍，进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡。
• 目前主流假说是Aβ蛋白生产和清除失衡，诱导Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经 元死亡等一系列病理过程。
图4 阿尔茨海默病发病机制
04 阿尔茨海默病的药物研发情况
图5 阿尔茨海默病上市药物的历史进程
1993-2003年获批的5款AD药物都只能缓解症状，无法有效减缓病程恶化。
2003-2021年期间各大药厂入局，均以失败告终，其中不乏罗氏、礼来、默克等全球大药厂。
2021年阿杜那单抗上市打破僵局，却因疗效、安全性、定价等问题遭受质疑。
直到2023年1月7日，FDA加速批准由卫材（Eisai）和渤健（Biogen）联合开发的Leqembi（lecanemab）用以治疗阿尔茨海默病（AD）。该药物每两周静脉注射一次，根据患者体重剂量为10mg/kg，按照患者体重80kg计算，每人年用量20g，年费用2.65万美元。
Lecanemab是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能够选择性结合可溶性Aβ聚集体，对Aβ原纤维的选择性超过对Aβ单体的选择性1000倍（对Aβ的亲和力低），也优于对不可溶性的Aβ纤维的亲和性超过(10×)6-10，能够启动小胶质细胞介导的针对Aβ原纤维和淀粉样斑块的清除。
卫材开展了多项临床研究以评估Lecanemab在不同阶段的阿尔兹海默病患者中的疗效和安全性。此前开展的概念验证临床IIb期研究Study 201展现出积极的临床获益，并进一步确定了最佳剂量、临床终点，在此基础上卫材开展了临床III期研究Clarity AD。
图6 Lecanemab的亲和性
虽然AD新药研发失败率高，但由于临床 未满足需求大，潜在市场空间大，在AD 上的探索从未停止。根据阿尔茨海默病 协会发布的报告，截至2022年1月，共 有143种正在开发的AD药物：
III期研究：47项研究，31种药物
II期研究：94项研究，82种药物
I期研究：31项研究，30种药物
由于I期主要考察安全性和耐受性，II期考察疗效，因此多数药物都折戟在II期，少有能在II期验证疗效并进入III期的药物。
图7 2022年阿兹海默症的研究情况
05 Aβ相关药物研发进展较快
Aβ是通过β- 和γ- 分泌酶对淀粉样前体蛋白的连续裂解产生的，并分泌到细胞外基质中发挥一定的神经营养作用。然而，Aβ是一种两亲性分子，当Aβ水平升高或在由衰老或遗传引起的大脑受损等情况下，Aβ易发生聚集，逐渐形成 Aβ聚集体（Aβoligomers）。这些 Aβ聚集体，尤其是 Aβ寡聚体，被认为是神经细胞的细胞外毒物，因为它们与阿尔茨海默病（AD）中的记忆功能障碍密切相关。目前已被广泛接收的观点认为，Aβ寡聚体是阿尔茨海默病患者体内的主要神经毒性物质。
图8 淀粉样蛋白斑块产生机制
针对该途径的开发策略包括抑制β-分泌酶打断Aβ产生、针对单体到聚合物的过程抑制Aβ聚集、 通过药物结合Aβ促进其清除、阻断Aβ的下游通路。
表1 全球靶向Aβ的AD药物研发进度
AD为慢性疾病，需要患者长期用药。ARIA为免疫细胞吞 噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应 ， 是Aβ抗体治疗最大的担忧， 目前已有 aducanumab治疗导致患者死亡的案例报道。
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